血管增生抑制剂的抗肿瘤作用

一、 目前肿瘤治疗的现状

    当前，肿瘤的治疗以局部去除（包括手术、电烧、冷冻等），化疗、放疗等为主要手段，除此以外，还有一些新方法:（1）生物疗法：如癌症疫苗之研制，即是其中之一；（2）基因疗法：将抑制细胞分裂的基因输入癌细胞，使之往正常细胞生长的方向发展；（3）血管增生抑制剂，科学家试图找寻一种药剂能阻止新血管在肿瘤周围的异常增生，以终止肿瘤的生长和转移。加拿大亚特那试验室在这方面取得了重大突破，成功地研制成了血管增生抑制剂，能有效地抑制血管增生，并在加拿大和美国研究生产了18年，在美国并取得了五项国家专利，是抗癌历史的一个重大突破。

二、 血管增生抑制剂的药理作用

    肿瘤组织周围必须有充足的血管，从而获得足够的氧和营养物质，只有这样，肿瘤才能疯狂地增生和转移，这种增生还是病理性的，所以它不接受正常信息的监控而无法休止。如果有一种药剂，能抑制肿瘤组织周围的血管增生，从而切断肿瘤的血液供养，于是癌细胞就萎缩凋亡，癌组织就会出现空洞而衰竭。这种血管增生抑制剂，整个生产和过滤灭菌都是必须在零度以下进行，从而保证其中的有效酶的完整性不被破坏。

 血管增生抑制剂抑制血管新生，是从两个方面进行的

    血管新生对癌组织的发展极其重要。首先必须在现成的血管上开一个口，以便发展出新血管。血管上打开一个口，必须由一种能分解周围组织基质的金属蛋白酶来完成，这种酶可简称为MMPSs。还有一个重要因子，那就是VEGF（血管内皮细胞生长因子），在这一类因子作用下，可以迅速的促进新生血管的生成，使血管生成朝向发出血管生成信号的癌组织转移。内皮细胞接着在其它周围组织下开始分裂，最后成串的新内皮细胞就形成了空心管，并构成用以连接癌组织与现成血管网络的新血管。

    血管增生抑制剂是最近新发明的一种口服（舌下含）的多功能抗血管生成剂。具有多种作用机制，对生物体有效，它也是唯一已完成FDA第三期临床试验的抗血管生成剂。能够阻断血管形成过程的两个关链因素——VEGF和 MMPs，这对阻止肿瘤组织生长极其重要。血管增生抑制剂是低温标准化的软骨萃取液，在其中完整地保留了能抑制VEGF作用的一些活性成分。实体肿瘤都会分泌VEGF，这些因子会与邻近的血管上的特别受体相结合，因而促进了新血管的生长。

    将那些与VEGF的受体加以堵塞、阻断，就使实体肿瘤组织失去了从现在血管建立在新血管的能力。从而剥夺了肿瘤生长所需的血管供应。再就是MMPs，这是一种打开血管开口的酶，其中2、9、12 MMPs会分解周围组织，以便新血管朝向病体（如牛皮癣）或癌组织生长。更有利于癌组织入侵身体的新部位。血管增生抑制剂就有抑制这三种MMPS的作用，癌组织如果没有和血管网络相连结，则只能生长成为一个针头大小（1-2mm）已经长大的癌组织就会因血液供应的缺失而出现空洞，萎缩和凋亡，这就叫做饿死癌细胞。

    当前，大多数血管新生抑制剂，只能在复杂的血管新生过程中某一个环节上起作用，而血管增生抑制剂则能在血管新生过程中多个环节上起作用，所以它是癌组织生长抑制上的一个重大突破。

血管增生抑制剂的多方面作用可以大致归纳如下：

    1．阻断VEGF和受体结合。实验证实，这种血管增生抑制剂会有一种成分，这种成分特别能防止VEGF（血管内皮细胞生长因子）和它在人体脐静脉内皮细胞上的受体结合，也会防止VEGF和它在牛的主动脉内皮细胞上的受体结合，形成微血管从血管内萌芽，促进肿瘤生长发展。将内皮细胞表面上能与VEGF结合的受体阻断，会使肿瘤刺激血管新生的能力消失，因而使肿瘤无法得到增值所需的营养供应，饿死癌细胞。

    2．抑制MMPS（能分解周围组织基质的金属蛋白酶）。实验证明，这种血管增生抑制剂对于MMPs-3、MMPs9和MMPs12等酶在溶解明胶和溶解弹性蛋白方面的活性，有强大的抑制作用。这些酶在肿瘤的增值和发展上极为重要。使用萤光计量试验法及酶分布电泳法，来测量这些酶的活性，从而评估血管增生抑制剂对于分解周围组织基质的金属蛋白酶的抑制功能（实验结果曾在美国癌症研究协会1999年4月举行的第90届大会论文集上发表过）。

    3．诱发内皮细胞自然凋亡。在这种血管增生抑制剂里发现的具有抑血管增生作用另一活性，是能诱发细胞自然凋萎（程序调控的细胞凋亡）。这项活性是直接针对内皮细胞，而且发现Caspase-3和Caspase-8酶活性显著增加有关。Caspase-3和Caspase-8等酶活性对细胞自然凋亡具有关键作用，因此它诱发的内皮细胞自然凋亡可以防止新生血管的形成（实验结果发表于美国癌症研究协会2001年3月召开的第92届年会上）。

    4．提高血管生长抑素的浓度。实验证明，在植入人类神经胶母细胞瘤（脑瘤）的老鼠体内，血管增生抑制剂能提高其血管生长抑素（Augiostalin）的浓度。可将人类神经胶母细胞癌的细胞植入裸鼠脑内，然后给这些裸鼠服用血管增生抑制剂以测定其抗肿瘤的能力，而且还揭露了血管增生抑制剂之所以是有这种能力的一项新因素，即能提高TPA（组织纤维蛋白溶酶原的激活因子）的活性，结果造成肿瘤组织内生的血管生长抑素增加。（这次试验结果发表在美国临床肿瘤学会2001年5月举行的年会上。）

三、 血管增生抑制剂抗肿瘤与抗转移瘤的特性

    实验研究表明，不管它是单独使用，还是与化疗合用，血管增生抑制剂都具有抗肿瘤与抗转移瘤的特性。

    1．抗转移瘤的特性：以研究血管增生抑制剂对肺转移瘤之影响为目标的动物实验结果表明，血管增生抑制剂不管是单独使用，还是和顺铂（Cisplatin）合用，都使得肺小结的数目明显减少。1997年9月，这项实验在法国国际卫生医疗研究院及加拿大皇家内外科学院完成，实验证明单靠血管增生抑制剂就可以使肺转移率减少37%。与剂量为3mg/kg的化疗药顺铂合用时，肺转移率减少了85%，而且没有毒性。以刘易士肺癌为研究目标的小白鼠实验，其结果发表于1997年4月的美国癌症研究协会的大会上，证明了经口投药15天后，肺转移率减少了50%。

    2．抗肿瘤特性：以乳癌（DA3腺癌）为研究目标的小白鼠实验，证明口服血管增生抑制剂54天后，与未服血管增生抑制剂的对照组比较，抑制了60%肿瘤体积的增大。（实验结果发表于1997年4月的美国癌症研究协会的大会上。）

四、血管增生抑制剂具有高度的治疗效果，又有良好的安全性和耐受性

    1．延长病人的存活期：针对传统方法无效的（第3期和第4期）非小细胞肺癌患者所进行的第1、2期临床实验表明，以最适当的剂量所得到的治疗效果令人振奋。对病人存活期所做的一项回顾性分析，证明接受较高剂量（血管增生抑制剂42ml/日）治疗的病人，比接受低剂量血管增生抑制剂的病人，其平均存活期多延长了47%。（这项报告在奥地利维也纳需性的第十届欧洲癌症会议上发表。）

    2．第1、2期临床实验：187名传统疗法无效的肺癌、前列腺癌和乳癌患者，142名传统疗法无效的实体肺癌患者，49名轻度及中度牛皮癣患者，还有10名传统疗法无效的老年性黄斑变性患者（因他们都存在血管异常增生），有些患者服用血管增生抑制剂达4年之久，口服血管增生抑制剂的每日用量从14 ml到42 ml不等，单独使用；或与化疗合用（44名）；或和放疗合用（17名）。血管增生抑制剂在这些实验中都有很好的耐受性。